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免疫治療新時代：腸道低劑量放療（ILDR）助力破解免疫治療耐藥難題

近年來，免疫治療，尤其是抗PD-1治療，在癌癥治療領(lǐng)域取得了巨大成功，為無數(shù)患者帶來了新的希望。然而，遺憾的是，仍有大部分患者因?qū)γ庖咧委煯a(chǎn)生耐藥而無法從中獲益，如何破解免疫治療耐藥難題，成為全球科學(xué)家們關(guān)注的焦點。近日，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院陳創(chuàng)珍醫(yī)師團隊與法國古斯塔夫·魯西癌癥中心等全球多個機構(gòu)合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Cancer Cell》（影響因子48.8）上發(fā)表了題為“Low-dose irradiation of the gut improves the efficacy of PD-L1 blockade in metastatic cancer patients” 的論文，該文章為破解免疫治療耐藥難題帶來了新的方向。

偶然發(fā)現(xiàn)，揭開ILDR與免疫治療的神秘面紗

在對一組轉(zhuǎn)移性實體瘤患者接受體部立體定向放療（SBRT）聯(lián)合PD-L1單抗治療的臨床數(shù)據(jù)進行深度挖掘時，研究團隊偶然發(fā)現(xiàn)接受過腸道低劑量放療（ILDR）的患者，對PD-L1單抗治療的反應(yīng)更為顯著，生存期也更長。這一現(xiàn)象引起了研究團隊的極大興趣，并隨后在全球八個不同地理位置的回顧性臨床隊列中得到了驗證。

精準調(diào)控，腸道菌群成為增強免疫治療效果的“秘密武器”

為了進一步探究其背后的機制，研究團隊進行了小鼠實驗。結(jié)果令人振奮：在接受ILDR與PD-1單抗聯(lián)合治療后，近30%的小鼠腫瘤完全消退！深入研究發(fā)現(xiàn)，ILDR的療效與患者腸道中一種名為Christensenella minuta的菌群豐度密切相關(guān)，該菌群能夠促進免疫細胞（如樹突狀細胞和CD8+ T細胞）的有效遷移，增強其抗腫瘤活性。

研究還發(fā)現(xiàn)，ILDR能夠增加免疫原性代謝物的產(chǎn)生，例如次級膽汁酸（如脫氧膽酸DCA）和精氨酸代謝物，同時減少免疫抑制性代謝產(chǎn)物的生成。這種代謝環(huán)境的改變，為免疫細胞發(fā)揮抗腫瘤作用創(chuàng)造了有利條件。

更重要的是，研究團隊采用糞便微生物移植（FMT）技術(shù)，進一步驗證了腸道微生物群在ILDR增強免疫檢查點抑制劑療效中的關(guān)鍵作用。結(jié)果顯示，將長生存患者的糞便樣本移植到小鼠體內(nèi)，能夠顯著增強ILDR與PD-1單抗聯(lián)合治療的療效，而來自短生存期患者的糞便樣本的FMT則沒有觀察到這種效果。

從實驗室到臨床，為免疫治療耐藥患者帶來新希望

為了將臨床轉(zhuǎn)化研究成果應(yīng)用于臨床，造福更多患者，陳創(chuàng)珍醫(yī)師團隊開展了一項前瞻性概念驗證臨床試驗。該試驗針對免疫耐藥的實體瘤患者，在原免疫治療方案基礎(chǔ)上增加一次1Gy 的ILDR，初步結(jié)果顯示：20%（2/10）的患者出現(xiàn)部分緩解，50%（5/10）的患者病情穩(wěn)定，遠隔效應(yīng)的發(fā)生率高達47%，遠超既往SBRT聯(lián)合免疫治療后遠隔效應(yīng)的發(fā)生率。

? 2024年秋天，陳創(chuàng)珍醫(yī)師團隊在廣州與國際合作專家會面交流腸道低劑量放療相關(guān)研究。（左起：團隊成員黃學(xué)涵醫(yī)生，團隊兼聘專家、古斯塔夫.魯西癌癥中心博士后研究員陳建洲醫(yī)生（本論文第一作者），汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院放療科副主任、放療一區(qū)主任陳創(chuàng)珍醫(yī)生（本論文通訊作者之一），歐洲及多個國家科學(xué)院院士Laurence Zitvogel教授（本論文通訊作者之一），歐洲及多個國家科學(xué)院院士、中國外籍院士Guido Kroemer教授）

這項研究成果為免疫治療領(lǐng)域帶來了突破，為解決免疫治療耐藥性難題提供了新的思路和方法。相信隨著研究的不斷深入，腸道低劑量放療聯(lián)合免疫治療將為更多癌癥患者帶來福音，開啟癌癥治療的新篇章！

（放療一區(qū)）