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藥物警戒快訊——2008年11月8日
所屬分類：[腫瘤科普]
來源：汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院
更新時(shí)間：2009-02-06
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2008年11月8日
第12期（總第61期）
內(nèi)容提要:
美國(guó)FDA網(wǎng)站新建藥品安全信息網(wǎng)頁
美國(guó)發(fā)現(xiàn)攜帶HLA-B*5701基因的患者使用阿巴卡韋更易發(fā)生超敏反應(yīng)
英國(guó)進(jìn)一步限制卡麥角林的使用
加拿大警告文拉法辛緩釋膠囊過量的風(fēng)險(xiǎn)
日本增加干擾素使用禁忌
歐盟建議暫停利莫納班上市
美國(guó)發(fā)現(xiàn)攜帶HLA-B*5701基因的患者使用
阿巴卡韋更易發(fā)生超敏反應(yīng)
近期，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布有關(guān)阿巴卡韋（商品名：Ziagen）和含阿巴卡韋藥物的安全信息，稱攜帶HLA-B*5701基因的患者使用阿巴卡韋更易發(fā)生嚴(yán)重甚至致命的超敏反應(yīng)。
阿巴卡韋超敏反應(yīng)是一種多器官綜合征，會(huì)出現(xiàn)兩種或兩種以上的體征或癥狀，包括發(fā)熱、皮疹、胃腸道反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)和全身性反應(yīng)。超敏反應(yīng)通常出現(xiàn)在治療早期或治療開始的前六周（中位時(shí)間為11天），然而，由于癥狀較多以及合并用藥的影響，難以在早期確診。
FDA回顧了兩項(xiàng)研究資料，這些研究支持在使用阿巴卡韋前對(duì)患者進(jìn)行HLA-B*5701等位基因篩查，并對(duì)陽性患者選擇其他方法治療。
第一項(xiàng)研究（PREDICT-1）是一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，將治療前進(jìn)行HLA-B*5701等位基因篩查的患者與未進(jìn)行篩查的患者出現(xiàn)阿巴卡韋超敏反應(yīng)的情況進(jìn)行了比較。在沒有接受基因篩查的患者中，出現(xiàn)疑似阿巴卡韋超敏反應(yīng)的比例為7.8%（66/847），而在接受了篩查并被檢測(cè)為HLA-B*5701陰性的患者中，該比例為3.4%（27/803）(p<0.0001)。據(jù)研究數(shù)據(jù)估計(jì)，61%的HLA-B*5701陽性患者在接受阿巴卡韋治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)超敏反應(yīng)，而陰性患者出現(xiàn)超敏反應(yīng)的比例僅為4.5%。
第二項(xiàng)研究（SHAPE）是一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究，用于評(píng)估在美國(guó)黑人患者和白人患者中HLA-B*5701等位基因?qū)Π涂f超敏反應(yīng)的敏感度和特異性。研究表明，無論是黑人還是白人，HLA-B*5701和阿巴卡韋超敏反應(yīng)之間都存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，同時(shí)也說明，在美國(guó)患者中預(yù)先篩查HLA-B*5701等位基因能夠提高阿巴卡韋使用的安全性。
鑒于此，F(xiàn)DA向醫(yī)務(wù)人員和患者提出以下建議：
l 在使用阿巴卡韋治療之前，對(duì)所有患者進(jìn)行HLA-B*5701等位基因的篩查，以減少超敏反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
l 曾使用過阿巴卡韋并可耐受的患者，在重新使用阿巴卡韋時(shí)也會(huì)出現(xiàn)超敏反應(yīng)。如果這些患者HLA-B*5701狀態(tài)不確定，在重新開始服用阿巴卡韋之前也要接受基因篩查。
l 除非用藥的潛在效益大于風(fēng)險(xiǎn)，否則不建議HLA-B*5701 陽性患者使用阿巴卡韋治療。
l HLA-B*5701陰性患者暴露于阿巴卡韋時(shí)可能出現(xiàn)超敏反應(yīng)，但出現(xiàn)的概率大大低于HLA-B*5701陽性患者。
l 無論患者的HLA-B*5701等位基因情況如何，如發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)，應(yīng)永久性停止阿巴卡韋的治療。
FDA已通知阿巴卡韋生產(chǎn)商修改說明書，在“黑框警告”中添加相關(guān)信息。同時(shí)，根據(jù)2007年美國(guó)《食品藥品管理法修正案》第九條賦予的新權(quán)限，F(xiàn)DA要求企業(yè)提供關(guān)于該藥物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和最小化計(jì)劃（REMS）。
（美國(guó)FDA網(wǎng)站）
英國(guó)進(jìn)一步限制卡麥角林的使用
2008年11月27日，英國(guó)藥品和健康管理局（MHRA）發(fā)布有關(guān)使用卡麥角林出現(xiàn)心瓣膜病/纖維化疾病的重要安全信息，并進(jìn)一步限制此藥物的使用。
在英國(guó)，卡麥角林包括兩個(gè)商品名藥：Cabaser（卡麥角林片劑），規(guī)格包括1mg,2mg和4mg，用于治療帕金森綜合征；Dostinex（卡麥角林片劑），規(guī)格為0.5mg，用于治療高泌乳素性疾病。
2007年6月21日，歐洲藥品管理局（EMEA）開始對(duì)麥角衍生物類多巴胺受體激動(dòng)劑進(jìn)行安全性評(píng)估，包括卡麥角林。此次評(píng)估是由公開發(fā)表的文章(Zanettini1和Schade2)引發(fā)的，文章報(bào)道使用麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑（包括卡麥角林）治療帕金森綜合征的患者發(fā)生纖維化疾病/心瓣膜病的風(fēng)險(xiǎn)升高。
卡麥角林已經(jīng)被限制使用，僅用于帕金森綜合征的二線治療，其SPC“禁忌”項(xiàng)包括以下描述：“有心臟瓣膜病的解剖學(xué)證據(jù)”。
EMEA評(píng)估認(rèn)為，應(yīng)對(duì)卡麥角林的SPC進(jìn)行修訂，進(jìn)一步限制該產(chǎn)品的使用。主要修訂內(nèi)容包括：
Cabaser（治療帕金森綜合征）
l 治療帕金森綜合征的最大推薦劑量限制在每天3mg。
l 禁用于有纖維化疾病和治療前超聲心動(dòng)檢查診斷有心瓣膜病的患者。
l 警告包括在治療前進(jìn)行強(qiáng)制性超聲心動(dòng)檢查，在治療期間定期檢查，臨床監(jiān)測(cè)其他纖維化事件的發(fā)生。
l 非預(yù)期的反應(yīng)包括心瓣膜病和相關(guān)疾病(心包炎和心包積液)，為十分常見的不良反應(yīng)。
根據(jù)EMEA的評(píng)估結(jié)論，自2008年10月31日起，Pharmacia Laboratories Limited公司將在歐盟范圍內(nèi)停止4mg Cabaser片的生產(chǎn)和銷售。
Dostinex（治療高泌乳素性疾病）
l 禁用于有纖維化病史的患者和超聲心動(dòng)檢查發(fā)現(xiàn)有心瓣膜病的患者。
l 警告包括在治療前進(jìn)行強(qiáng)制性超聲心動(dòng)檢查，在治療期間定期檢查，臨床監(jiān)測(cè)其他纖維化事件。
l 非預(yù)期的反應(yīng)包括心瓣膜病和相關(guān)疾病(心包炎和心包積液)為十分常見的不良反應(yīng)。
l 推薦的起始劑量為每周0.5mg，分1-2次服用，根據(jù)泌乳素水平用藥，治療劑量通常為每周1mg。
l 孕婦不應(yīng)使用Dostinex，準(zhǔn)備懷孕的婦女在打算受孕前至少一個(gè)月應(yīng)停止使用Dostinex。
參考信息：
1. Zanettini R et al. Valvular Heart Disease and the Use of Dopamine Agonists for Parkinson’s Disease,N Engl J Med 2007; 356-39
2. Schade R et al. Dopamine Agonists and the Risk of Cardiac-Valve Regurgitation, N Engl J Med 2007; 356-29
（英國(guó)MHRA網(wǎng)站）
u 編者提示：卡麥角林未在我國(guó)上市，有關(guān)麥角胺類多巴胺激動(dòng)劑的相關(guān)安全性信息見《藥物警戒快訊》2007年第11期和2008年第6期。
加拿大警告文拉法辛緩釋膠囊過量的風(fēng)險(xiǎn)
2008年10月28日，加拿大衛(wèi)生部與文拉法辛緩釋膠囊的生產(chǎn)商聯(lián)合發(fā)布致醫(yī)務(wù)人員的信，警告文拉法辛緩釋膠囊（venlafaxine XR）過量使用導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)。
文拉法辛屬5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑類藥物，用于治療抑郁癥、焦慮癥和驚恐障礙。
信息稱，發(fā)表的回顧性研究表明超劑量使用文拉法辛可能會(huì)導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)升高，該風(fēng)險(xiǎn)較觀察到的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥風(fēng)險(xiǎn)高，但低于三環(huán)類抗抑郁藥。雖然這種升高的風(fēng)險(xiǎn)在多大程度上與文拉法辛過量毒性有關(guān)還不清楚，但上市后已收到有關(guān)單獨(dú)使用文拉法辛導(dǎo)致急性過量死亡的病例，其中文拉法辛最低劑量為1克。
鑒于此，加拿大衛(wèi)生部及生產(chǎn)企業(yè)向醫(yī)務(wù)人員發(fā)出以下警告：
l 為了減少超劑量使用的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)那些患有多種嚴(yán)重疾病或具有自殺傾向的患者，應(yīng)在有效治療范圍內(nèi)，處方最小量的文拉法辛緩釋膠囊。
l 嚴(yán)重抑郁癥患者具有潛在的自殺傾向，建議對(duì)所有抑郁癥患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。
l 和其他抗抑郁藥一樣，在使用文拉法辛治療的過程中已經(jīng)觀察到行為和情緒的變化，包括自我傷害。因此，醫(yī)務(wù)人員、患者及其家庭成員/監(jiān)護(hù)者應(yīng)該警惕這些變化。
l 所有抗抑郁藥超劑量使用都具有潛在的致命性風(fēng)險(xiǎn)。
文拉法辛緩釋膠囊的處方信息正在更新中，有關(guān)安全性內(nèi)容將加入到產(chǎn)品專論的“超劑量使用”部分中。
（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）
u 編者提示：有關(guān)文拉法辛的相關(guān)安全性信息見《藥物警戒快訊》2006年第7期和第13期。
日本增加干擾素使用禁忌
近期，日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）發(fā)布藥品和醫(yī)療器械安全通告，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)干擾素引發(fā)間質(zhì)性肺炎的不良反應(yīng)，并修改了產(chǎn)品的說明書，要求“有間質(zhì)性肺炎病史患者”禁用。
干擾素為一類抗肝炎病毒藥物，間質(zhì)性肺炎是干擾素類藥品已知的不良反應(yīng)，其報(bào)道的發(fā)生率低于0.1%。通告稱,專家回顧了干擾素治療引發(fā)間質(zhì)性肺炎的報(bào)告情況，結(jié)果顯示：在使用聚乙二醇干擾素Alfa-2a治療的患者中，所報(bào)告的包括死亡在內(nèi)的許多不良反應(yīng)與間質(zhì)性肺炎相關(guān)。并且，由于許多患者有間質(zhì)性肺炎相關(guān)病史和并發(fā)癥，MHLW已于2008年8月要求制藥公司對(duì)藥品說明書中“注意事項(xiàng)”和“禁忌”部分進(jìn)行了修訂，“禁忌”人群增加“有間質(zhì)性肺炎病史患者”。
至于其他干擾素制劑，雖然有間質(zhì)性肺炎病史患者數(shù)量相對(duì)較少，但仍然有患者報(bào)告與間質(zhì)性肺炎相關(guān)的不良反應(yīng)。因此，MHLW也要求制藥公司對(duì)藥品說明書進(jìn)行修訂。
MHLW建議醫(yī)務(wù)人員在處方干擾素類藥品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，應(yīng)充分了解患者的既往病史，在干擾素治療期間加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。
MHLW通告的干擾素產(chǎn)品包括：
（羅氏公司）
歐盟建議暫停利莫納班上市
2008年10月，歐洲藥品管理局(EMEA)發(fā)布信息稱，人用藥品委員會(huì)(CHMP)經(jīng)評(píng)估后得出結(jié)論，認(rèn)為利莫納班(rimonabant，Acomplia)的效益不再大于風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在歐盟范圍內(nèi)暫停使用。利莫納班許可證持有者為賽諾菲-安萬特公司。
EMEA建議醫(yī)師不要再為患者處方利莫納班；患者雖沒有必要立即停止利莫納班的使用，但只要愿意隨時(shí)可以停藥。
CHMP的建議將很快被提交給歐委會(huì)，以便在歐盟范圍內(nèi)采取相應(yīng)措施。
（EMEA網(wǎng)站）
u 編者提示：我國(guó)2006年3月批準(zhǔn)利莫納班片的臨床研究申請(qǐng)。
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