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萬古霉素個體化給藥臨床藥師指引
所屬分類：[腫瘤科普]
來源：汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院
更新時間：2015-03-02
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（廣東省藥學(xué)會2015年2月6日印發(fā)）
衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（Mohnarin）數(shù)據(jù)顯示，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）分離率逐年上升，已成為醫(yī)院感染重要的革蘭陽性細(xì)菌[1]。
萬古霉素作為首個糖肽類抗菌藥物，是具有三重殺菌機(jī)制的殺菌劑，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性以及阻止細(xì)菌胞漿內(nèi)RNA的合成而殺滅細(xì)菌，是治療MRSA感染的首選藥物之一。但由于萬古霉素的耳、腎毒性與其濃度相關(guān)，故臨床應(yīng)用時需對特定人群進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。并且在新生兒、兒童重癥監(jiān)護(hù)室患者、肥胖者、重癥感染患者等人群中萬古霉素的研究表明，部分上述患者沿用常規(guī)的萬古霉素劑量仍無法達(dá)到治療所需的理想血藥濃度。因此，為了進(jìn)一步優(yōu)化和規(guī)范萬古霉素在不同人群中的使用，根據(jù)患者的病理生理情況調(diào)整給藥方案，有必要時應(yīng)進(jìn)行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測。
隨著研究對不同人群中萬古霉素藥代動力學(xué)差異認(rèn)知的深化，如何科學(xué)、合理、個體化地使用萬古霉素已成為臨床迫切需要解決的問題。我國各省市間萬古霉素血藥濃度監(jiān)護(hù)存在一定差異，部分醫(yī)護(hù)人員仍缺乏實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗，嚴(yán)重影響萬古霉素療效的發(fā)揮和不良反應(yīng)的預(yù)防。本指引基于國內(nèi)外指南、專家共識以及臨床研究證據(jù)，制定出萬古霉素的血藥濃度監(jiān)測以及劑量調(diào)整方案，為萬古霉素的個體化給藥提供參考意見。
1萬古霉素藥動學(xué)特征
1.1 吸收
腹腔給藥生物利用度為：38%～60%[2]；滴眼給藥：可在前房達(dá)到有效治療濃度[3]；口服：口服基本不吸收，生物利用度低于5%[4]。
1.2 分布
蛋白結(jié)合率：18%（終末期腎病）至55%（正常腎功能），低蛋白血癥患者（燒傷、終末期腎病等患者）為19%～29% [5]。腎功能正常者萬古霉素表觀分布容積見表1。
表1 萬古霉素表觀分布容積
1.3 代謝
無明顯代謝。
1.4 排泄
1.4.1腎臟清除率：
成人：0.048 L•kg-1•h-1；早產(chǎn)新生兒：0.3～1.7 mL•kg-1•min-1[6]。
1.4.2腎臟排泄率：
靜脈途徑：40%～100%[7]，約80%～90%萬古霉素給藥后24 h經(jīng)尿排泄[8]；口服途徑：低于0.76%[4] 。
1.4.3血漿清除半衰期：
正常成人血漿清除半衰期為4～7 h，65歲以上老年人可延長至12.1 h，見表2。
表2 萬古霉素血漿清除半衰期
2 給藥劑量
2.1 口服給藥途徑
成人：推薦劑量為每天0.5～2 g，分3～4次服用。常規(guī)推薦125 mg/次，每日4次，療程為7～10 d，若為重癥患者或伴腸梗阻時，則建議使用較高的劑量。
兒童：每天40 mg/kg，分3～4次服用，療程為7～10 d，每天最大劑量不超過2 g。
2.2靜脈給藥途徑
成人：500 mg q6 h或者1 g q12 h（正常腎功能），腎功能受損患者則根據(jù)其腎功能進(jìn)行劑量調(diào)整。
兒童：常規(guī)給藥劑量為10 mg/kg q6 h。輕中度感染：40 mg•kg-1•d-1，分3～4次給藥。嚴(yán)重感染：40～60 mg•kg-1•d-1，分4次給藥。腦膜炎：60 mg•kg-1•d-1，每6 h給藥1次，最大劑量為2 g。
新生兒：患兒年齡小于1周，首劑15 mg/kg，15 mg/kg q24 h (<1.2 kg)；10～15 mg/kg q12～18 h (1.2～2 kg)；10～15 mg/kg q8～12 h (>2 kg)。患兒年齡1周～1月，首劑15 mg/kg，15 mg/kg q24 h (<1.2 kg)；10～15 mg/kg q8～12 h (1.2～2 kg)；10～15 mg/kg q6～8 h (>2 kg)
3 靜脈配置與相容性
3.1 靜脈配置
先加10～20 mL滅菌注射用水溶解，然后加入相應(yīng)體積的溶媒，稀釋至濃度不高于5 mg/mL的輸液供靜脈滴注。
3.2 輸注
輸注濃度應(yīng)不高于5 mg/mL，最大輸注速度不超過10 mg/min，滴注時間不低于1 h，輸注時間見表3。
表3 萬古霉素推薦輸注時間
注：*如患者不能耐受，可適當(dāng)延長輸注時間
3.3 溶媒相容性
萬古霉素可以與以下溶媒配伍穩(wěn)定：0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、乳酸林格氏液、5%葡萄糖氯化鈉注射液。
萬古霉素與以下溶媒配伍時易產(chǎn)生變化，應(yīng)謹(jǐn)慎使用：腹膜透析液（Dianeal PD4（lactate buffered with dextrose 1.36%）、Physioneal 40 (lactate and bicarbonate buffered with dextrose 1.36%)、Nutrineal PD4 (lactate buffered with amino acids) 、Extraneal (lactate buffered containing icodextrin）、枸櫞酸鈉[9]。
4 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測人群
20世紀(jì)60年代萬古霉素純度較低，上市初期臨床需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（Therapeutic Drug monitoring，TDM）。但隨著萬古霉素的純度提高，現(xiàn)在萬古霉素劑量與血藥濃度的線性關(guān)系基本明確，腎功能正常的患者不需要常規(guī)進(jìn)行TDM，但對于某些特殊人群，有必要時應(yīng)進(jìn)行TDM。美國感染病學(xué)會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）和美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會（American Society of Health-System Pharmacists，ASHP）推薦常規(guī)作TDM適應(yīng)證患者為：①應(yīng)用大劑量萬古霉素并且使用療程較長的患者；②腎功能不穩(wěn)定（如明顯惡化或明顯改善）的患者；③聯(lián)合使用其它耳、腎毒性藥物的患者,另萬古霉素FDA批準(zhǔn)說明書上亦建議;④兒童；⑤新生兒需要進(jìn)行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測,萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識亦建議;⑥老人。
5 萬古霉素劑量調(diào)整原則
5.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù)步驟
5.1.1計算給藥體重
給藥體重的計算主要存在兩種方法，臨床可依據(jù)實(shí)際情況選擇合適的方法確定給藥體重。
方法一：ASHP推薦，無論患者是否肥胖患者，給藥體重均為實(shí)際體重。
方法二：Julie V.B Leong等[10]研究結(jié)果表明，當(dāng)患者不為肥胖患者，給藥體重為實(shí)際體重；當(dāng)患者為肥胖患者，給藥體重應(yīng)為調(diào)整體重。
理想體重: 男性=50kg+2.3kg×(實(shí)際身高厘米數(shù)/2.54～60)
女性=45kg+2.3kg×(實(shí)際身高厘米數(shù)/2.54～60)
此處理想體重計算公式與我們常規(guī)使用的理想體重計算公式：身高（cm）-105，有所不同。
調(diào)整體重=0.4(實(shí)際體重-理想體重)+理想體重
5.1.2計算肌酐清除率
當(dāng)為女性，上述公式需要乘以0.85；當(dāng)血清肌酐單位為mmol/L時，K取0.818；當(dāng)血清肌酐單位為mg/L時，K取72；如果患者的血清肌酐值低于0.9 mg/L，則默認(rèn)血清肌酐為0.9 mg/L代入公式進(jìn)行計算。
5.1.3密切監(jiān)測尿素氮、血清肌酐、出入量
5.1.4制定合適的起始給藥方案
5.1.5制定血藥濃度監(jiān)測方案
5.1.6根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整
5.2 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測
5.2.1峰濃度的監(jiān)測
常規(guī)不監(jiān)測峰濃度[11]，因為萬古霉素作為時間依賴型抗菌藥物，監(jiān)測峰濃度對療效的監(jiān)測意義不大；并且萬古霉素的組織再次分布速度緩慢，導(dǎo)致峰濃度難以監(jiān)測。除非有以下特殊情況：動力學(xué)的改變、腦膜炎，治療后無臨床應(yīng)答患者等。
5.2.2谷濃度的監(jiān)測
5.2.2.1起始谷濃度的監(jiān)測 為確保萬古霉素達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，其谷濃度應(yīng)在第4劑給藥前的30 min進(jìn)行監(jiān)測[12]。
對于重癥患者，如需要在達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度前進(jìn)行評估，則可在開始治療后的48～72 h內(nèi)進(jìn)行檢測以及評估，詳見表4。
表4 重癥患者萬古霉素血藥濃度推薦評估時間
5.2.2.2后續(xù)谷濃度的監(jiān)測 調(diào)整劑量后需要再次檢測谷濃度，直至患者在新的劑量方案中達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度（至少在第4劑時進(jìn)行測定）。一旦患者達(dá)到目標(biāo)谷濃度時，除非患者臨床指標(biāo)發(fā)生急劇變化（如：腎功能的急劇改變等），至少1周測定1次谷濃度。
5.2.2.3漏掉的谷濃度 在下一劑給藥前30 min重新檢測。
5.2.2.4不合適采集的谷濃度 采集時間不合適的谷濃度：重新檢測或應(yīng)用Bayesian動力學(xué)公式（Bayesian動力學(xué)校正可應(yīng)用CPKDP程序或Kinetica軟件進(jìn)行）進(jìn)行校正。
5.2.3萬古霉素標(biāo)本采集注意事項
5.2.3.1取血時間 谷濃度：第4劑給藥前30 min；峰濃度：靜脈滴注結(jié)束后0.5～1 h
5.2.3.2取血量 每次每人抽血2～3 mL。（靜脈滴注給藥時，不能從留置針采血，應(yīng)從對側(cè)靜脈采血。）
5.2.3.3樣品采集 血樣置于干燥試管或抗凝試管中。
5.3 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測原則
5.3.1成人患者
成人患者應(yīng)用萬古霉素治療時，建議起始劑量為15 mg•kg-1•次-1，谷濃度常規(guī)推薦10～15 μg/mL[13]，若患者為重癥感染等，可將谷濃度適當(dāng)提升至15～20 μg/mL。當(dāng)谷濃度大于20 μg/mL時，患者容易發(fā)生不良反應(yīng)。如果患者應(yīng)用更高的起始劑量，則需要反復(fù)多次測定谷濃度，以確保達(dá)穩(wěn)態(tài)所需要的合適劑量，成人患者萬古霉素推薦給藥間隔詳見表5。
表5 成人患者萬古霉素推薦給藥間隔
5.3.2間歇血透的患者
萬古霉素在低通量血液透析中基本不被清除，而應(yīng)用高通量血液透析，萬古霉素會被顯著清除[16]。萬古霉素間歇血透患者起始給藥劑量推薦為20 mg/kg(最大劑量為2.5 g)，應(yīng)用高通量血液透析后應(yīng)予以劑量補(bǔ)充，具體如下：
<75 kg，透析后予以500 mg補(bǔ)充。
≥75 kg，透析后予以750 mg補(bǔ)充。
萬古霉素間歇血透患者，其萬古霉素濃度需要在血透后進(jìn)行檢測，以確定有多少萬古霉素被血透清除。當(dāng)每次透析后萬古霉素的補(bǔ)充劑量為一恒定值時，谷濃度只需要1周測1次。
5.3.3連續(xù)腎臟替代療法患者
萬古霉素能夠被連續(xù)腎臟替代療法（Continuous Renal Replacement therapy，CRRT）顯著清除，CRRT患者應(yīng)用萬古霉素，起始劑量推薦20 mg/kg，CRRT患者應(yīng)用萬古霉素的劑量的大小根據(jù)患者的殘存腎功能、透析液的速度，透析的頻率等。CRRT患者萬古霉素應(yīng)用指引詳見圖1。
圖1 CRRT患者萬古霉素應(yīng)用指引
5.3.4腹膜透析患者
萬古霉素經(jīng)腹膜透析的清除率的大小主要依據(jù)：患者殘余腎功能，腹膜的滲透率以及透析時間。對于腹膜透析，含有抗菌藥物的透析液至少需要維持6 h方能保證徹底吸收，腹膜透析患者萬古霉素應(yīng)用指引見表6。
表6 腹膜透析患者萬古霉素應(yīng)用指引
5.3.5兒童患者[17]
兒童應(yīng)用萬古霉素治療時，常規(guī)推薦起始劑量為40 mg•kg-1•d-1，常規(guī)推薦峰濃度為25～40 μg/mL，谷濃度為10～15 μg/mL；若患者為重癥感染等，可應(yīng)用較高的起始劑量：60 mg•kg-1•d-1，目標(biāo)峰濃度推薦為35～40 μg/mL，目標(biāo)谷濃度推薦為10～15 μg/mL；當(dāng)峰濃度大于80 μg/mL或谷濃度大于20 μg/mL時，患兒更容易發(fā)生不良反應(yīng)。谷濃度在15～20 μg/mL可用于嚴(yán)重感染的兒童患者，但需要避免與其它有腎毒性的藥物聯(lián)用以及需要密切監(jiān)測患兒的腎功能;谷濃度≥15 μg/mL發(fā)生腎損害是谷濃度<15 μg/mL的3倍，并且ICU停留時間、速尿的聯(lián)用等均增加腎損害的發(fā)生機(jī)率。兒童患者萬古霉素推薦給藥間隔見表7。
表7 兒童患者萬古霉素推薦給藥間隔
5.3.6新生兒患者
新生兒患兒應(yīng)用萬古霉素治療時，常規(guī)推薦起始劑量為10 mg•kg-1•次-1，常規(guī)推薦峰濃度為25～40 μg/mL，谷濃度為5～10 μg/mL；若患者為重癥感染等，可應(yīng)用較高的起始劑量：15 mg•kg-1•d-1，目標(biāo)峰濃度推薦為30～40 μg/mL，目標(biāo)谷濃度推薦為5～10 μg/mL；當(dāng)峰濃度大于80 μg/mL或谷濃度大于10 μg/mL時，患兒更容易發(fā)生不良反應(yīng)。可根據(jù)患者的臨床狀態(tài)與培養(yǎng)結(jié)果，使用較高的谷濃度（10～15 μg/mL）。新生兒萬古霉素給藥間隔見表8。
表8 新生兒萬古霉素給藥間隔
注：PMA(Postmenstrual age)= 胎齡+出生后天數(shù)
5.3.7鞘內(nèi)注射患者
患者若為腦室炎/腦膜炎，可予以鞘內(nèi)注射萬古霉素，其初始推薦劑量如下，新生兒：5 mg/d；兒童：5～10 mg/d；成人：20 mg/d。
鞘內(nèi)注射萬古霉素，需在第1劑后的24 h后測定初始腦脊液（Cerebro-Spinal Fluid，CSF）濃度，然后每24 h監(jiān)測CSF濃度，劑量調(diào)整需根據(jù)CSF萬古霉素濃度進(jìn)行調(diào)整，24 hCSF谷濃度（10～20 μg/mL）可作為參考值，但針對具體的病種，臨床可根據(jù)治療的應(yīng)答情況以及相關(guān)經(jīng)驗進(jìn)行目標(biāo)谷濃度的調(diào)整。
5.4 萬古霉素劑量調(diào)整原則
標(biāo)準(zhǔn)給藥間隔為: q8 h、q12 h、q24 h、q36 h、q48 h。例如：患者的給藥頻次為q12 h，增加1個給藥間隔則變?yōu)閝24 h，反之，減少1個給藥間隔則為q8 h。
5.4.1谷濃度設(shè)定在10～15 μg/mL劑量調(diào)整原則，詳見表9。
表9 谷濃度設(shè)定在10～15 μg/mL劑量調(diào)整原則
5.4.2谷濃度設(shè)定在15～20 μg/mL劑量調(diào)整原則，詳見表10。
表10 谷濃度設(shè)定在15～20 μg/mL劑量調(diào)整原則
5.4.3血透患者
血透患者常規(guī)無須進(jìn)行濃度監(jiān)測，除非應(yīng)用常規(guī)劑量后臨床癥狀無明顯改善，其劑量調(diào)整原則詳見表11。
表11 血透患者劑量調(diào)整原則
5.4.4膜腹透析患者
持續(xù)非臥床性腹膜透析（Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis，CAPD）與持續(xù)循環(huán)式腹膜透析（Continuous Cyclic Peritoneal Dialysis，CCPD）患者應(yīng)在腹透第5天時進(jìn)行濃度監(jiān)測，其劑量調(diào)整原則見表12。
表12 膜腹透析患者劑量調(diào)整原則
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